一份涵蓋8國生殖專家的研究報告

　　作者：Celine Audibert和Daniel Glass

　　發表期刊：Reproductive Biology and Endocrinology (2015)13：133

　　背景：在當前的學術研究中，那些有助于優化活胎分娩妊娠率的輔助生殖(Assisted Reproductive Technology, ART)在不斷接受著檢驗。然而，尚未有人從生殖專家的角度審視過不孕不育治療領域的重要發展、那些仍未被滿足的需求以及對于未來發展的預測。在本研究中，我們進行了一個涵蓋8國生殖專家的調查，以便對全球不同地區的不孕不育治療提供一個全數的概述。

　　方法：來 自法國、德國、意大利、西班牙、英國、美國、中國和日本的生殖專家被邀請參加我們的在線調查。為獲得參與者資格，每個生殖專家每月必須親自面診至少25名 有生殖障礙的患者，而且必須在參加調查的前一個月對至少一名患者采用了ART療法。調查包括定量及定性問題。定量問題包括患者數量、主要不孕因素、實施的 周期次數、ART療法類型及相應結果。定性問題包括診斷趨勢、未滿足的需求、該領域重要進展及未來預期的發展。

　　結果：完 成調查的生殖專家人數為：法國29人，德國33人，意大利23人，西班牙38人，英國34人，美國91人，中國50人，日本65人。有67%(363 / 242)的生殖專家認為過去兩年內病人數量有所增加。正如預期的那樣，在所有國家ART的療效都隨著年齡的增長而下降。不同國家ART的妊娠率有所不同， 較高的植入率、懷孕率和活胎出生率來自中國和美國，而法國和意大利的相應數據則較低。在生殖治療中更主要的未滿足需求包括財務(保險-譯者注)覆蓋率、更 高的植入率、以及供卵。較值得期待的并有助于改變整個生殖治療領域的進步包括通過成像及代謝組學來優化胚胎選擇、提高胚胎植入率以及胚胎植入前遺傳學 診斷的應用。

　　結論：通過遵循嚴格的調查方法，本研究中闡明了生殖專家當前的執業狀態，并且展望了全球生殖治療領域的未來。本研究著重闡述了不同國家間的差異性和相似性。這項調查可以引導相關領域更深入的研究，并且會對ART療法的改進和標準化提供有價值的信息。

　　關鍵詞：輔助生殖(ART)，體外受精(IVF)，不孕不育，活胎出生率，妊娠率

　 　自從第一個“試管嬰兒”LouiseBrown于1978年在英國出生，以及其它“試管嬰兒”在澳大利亞(1980)、美國(1981)、瑞典和法國 (1982)[1，2]先后出生以來，輔助生殖(ART)取得了相當大的進展。然而，生殖治療仍然是一個復雜的領域，在患者治療過程中涉及到許多不同 的，如激素促排卵治療、卵子和精子的提取、不同的受精包括體外受精(IVF)、卵胞漿內單精子顯微注射(ICSI)、胞漿內選擇性單精子注射 (IMSI)、使用自身卵子或他人供卵、新鮮與冷凍胚胎移植、胚胎移植數量及胚胎植入前遺傳學診斷(PGD)[2]。此外，不同國家的生殖治療流程也有所 區別，例如在德國供體IVF是違法行為，而在法國采用PGD和胚胎植入前遺傳篩查(PGS)則屬于違法行為。在意大利，直到2009年以前，胚胎存儲都是 非法的，并強制要求所有配對成功的胚胎都必須移植入患者體內。

　　在生殖治療領域，生殖專家仍在不斷地研究新方法及優化現有療法以提高活胎 出生的妊娠率。近期的研究熱點包括比較分析誘導排卵及觸發最終卵母細胞成熟的不同方法[3-6]、提高卵巢應激反應的預測靈敏度[7，8]、確定較佳的配 子共孵育時間[9]、評估新鮮與冷凍胚胎移植對于子宮內膜容受性的影響[10，11]、對比不同的胚胎培養[12]、利用新的延時監測胚胎發育 [13]、移植時胚胎選擇的優化[14]等。盡管在生殖治療領域取得這些進步，影響生殖的眾多因素仍然使生育過程難以控制，并且對妊娠過程最終所期待的胎 兒活產率也無法確保。生殖專家仍在不斷尋找方法來改善患者的妊娠率(PR)和活胎出生率(LBR)。

　　目前大型的ART治療相關登記數據 庫包括代表歐洲人類生殖與胚胎學會(ESHRE)的歐洲IVF監測協會登記數據[15]以及美國疾病控制與預防中心(CDC)的登記數據[16]。雖然這 些登記數據提供了關于當前歐洲和美國ART現狀的全數數據，它們有一些重要的不足。首先這些注冊數據的公開發布有一些延遲，目前較新的出版物包括2010 年歐洲的數據及2012年美國的數據。此外，這些報告全部都是基于定量數據。目前尚不存在公開發表的、從生殖專家的視角得到的、并且能反映生殖治療領域仍 未滿足的需求及領域內主要發展的定性數據。對于ESHRE報告而言，由于登記申報數據的方法不夠規范，因此在報告中不同國家的數據類型也有所差別。

　 　ART及IVF領域仍在經歷著持續的改變并且涌現出很多新。不過，許多問題仍然存在，比如什么是生殖治療領域真正的創新?這些創新對病人的治療 有何影響?每個國家在生殖治療領域的差異是什么?未來生殖治療的發展方向是什么?本研究完成了對8國生殖專家的調查，本調查的目的是對全球不同區域生 殖治療的狀態提供全數的描述。通過使用標準化的以問卷調查為基礎的方法，這一研究的目的是從生殖專家的角度對過去30年生殖治療領域較重要的發展、至今為 止仍未被滿足的主要需求以及該領域未來幾年將會產生的能改變整個領域的較重要提供定性的闡述和定量的數據。

　　參與該調查的生殖專家來自歐盟五國(EU5，包括法國、德國、意大利、西班牙和英國)、美國、中國和日本。調查采取在 線問卷的方式，旨在了解當前對有生育困難的婦女所采用的療法。之所以選這些國家，在于它們都有大量的病人接受ART療法、并且這些國家所采用的治療和 相關法規有足夠的廣度、而且每個國家都有上網的足夠便利。在EU5和美國，我們通過公共資源(比如ESHRE和CDC的數據庫，上面列出了生殖中心和醫生 的信息)收集了3975名生殖專家作為候選人[17]。而在中國和日本，由于沒有類似的公開列表，因此我們采用了一個行業協會(M3)的信息。M3有中國 39，930名和日本11，366名內分泌醫生、婦產科醫生、胚胎專家和生殖健康專家的信息。由于中國和日本候選人的執業專業是由參與者自己提供的，而且 并不包括生殖專家這一選項，因此中日候選人的數目要比其它國家多。對于中日候選人而言，要使用實驗制訂的篩查方法進一步驗證哪些候選人符合生殖專家的要 求。候選醫生的樣本是隨機的，沒有其他因素能影響調查完成的形式。對EU5和美國的生殖專家而言，所有3975名專家都收到了傳統郵件或者電子郵件的書面 邀請參加調查。而中國和日本的內分泌醫生、婦產科醫生、胚胎學家和生殖健康專家僅收到了電子郵件的邀請。每個候選人如果滿足了以下條件便有資格參加在線問 卷調查：必須每個月親自面診至少25名有生殖障礙的患者，而且必須在參加調查的前一個月對至少一名患者采用了ART療法。所有調查參與者都會收到符合行業 標準的酬金作為他們參與調查所耗費時間的補償。調查采樣時間為2015年3月26日至5月26日，并且是在網上進行的。調查參與者同意對調查問題使用匿名 回答的方式。因為這項研究并沒有涉及病人或病人的數據，所有不需要機構審查委員會的批準或者病人的知情同意書。

　　本調查是為便于分析當前生殖治療領域的執業狀態而開發的，并且將評估重點放在ART療法上。調查問卷是通過預先與21 個國家的33名生殖專家共同探討制訂的。調查問卷采用了定量和定性問題。定量問題包括：有受孕困難的患者數、主要的不孕因素、對于每個年齡段所采用的 ART周期數量、ART類型、ART治療效果等。ART的效果評定采用了4項指標：所有治療周期中能獲得可移植胚胎的比例、植入率、能引起成功受孕 (PR)的周期比例、以及成功妊娠并且誕下活胎(LBR)的周期比例。定性問題涉及當前診斷趨勢、該領域未滿足的需求、過去的30年里該領域的較大進步， 及有可能影響整個領域發展的預期進步等。因為定性問題是強制性的，所有的受訪者都會對這些問題提出自己的意見。

　　所有調查數據都進行了匯總和分析。在分析時受訪者的個人身份會被隱藏從而不會被本文作者看到。對定量數據的分析是描述 性的，并且包含均值和百分比。定性數據分析則采取主題方式，并且根據調查問題的主題采用了編碼制。對同一個問題的回答如果涉及多個主題，則被統計為多個回 復。　

　　共有1435名候選人接受了調查邀請，其中363人符合參與調查的資格標準并完成問卷調查。EU5有157名生殖專家完成調查(法國29，德國33，意大利23，西班牙38，英國34)，美國為91人，中國為50人，日本為65人。

　　每個受訪專家接待的受孕困難婦女平均數從意大利的63個/月到中國的236個/月不等(表1)。按年齡分，除了西班牙 以外，大于42歲的患者在所有國家患者中都占較低比例，從法國的6%到意大利的15%。在西班牙，年齡<35歲的患者所占比例較低(10%)，其次 為42歲以上組(11%)，而35歲至39歲年齡段的患者比例較高(63%)。

　　所有國家患者受孕困難的主要原因都十分類似：男性因素、男女共同因素、卵巢儲備功能下降、排卵功能障礙是較常見的不孕癥原因(表2)。獨有有意義的區別在于：在中國36%的女性不孕不育是由于輸卵管因素導致的，而在所有其他國家該因素為≤16%。

　　表2.不同國家生殖專家列舉出的不孕不育主要因素

　　在生殖治療類別中，ART在EU5生殖專家中的使用率較高，從法國的47%到西班牙的75%，與之相比，美國為37%，中國為38%，日本為27%(表3)。宮腔內人工授精/促排卵(IUI/OI)在美國(35%)較常見。克羅米酚藥物在中國(22%)和日本(23%)使用較頻繁，而在其它國家中克羅米酚的使用率為2%(西班牙)至14%(美國)。

表3.采用不同生殖治療手段的生殖專家百分比

患者數量

　　67%(242/363)的生殖專家認為現在咨詢有關懷孕困難問題的婦女人數比2年前有所增加。認為病人數量增加的生 殖專家比例從美國的49%、德國的85%至中國的94%(圖1)。法國、德國、意大利、西班牙和日本的生殖專家通常認為人口老齡化是病人數量增加的原因。 在英國和美國，調查受訪者認為病人數量增加的原因是由于轉診量的增加和改善的IVF中心

　　覆蓋率。中國的生殖專家則認為污染、輻射或生活習慣導致病人數量上升。意大利和西班牙的生殖專家認為經濟危機導致患者數量減少。在美國和日本，生殖診所的增加及患者保險覆蓋的減少導致每個生殖專家所接待的病人數量下降。

　　圖1.認為當前不孕患者人數與兩年前人數對比發生相應變化的各國生殖專家百分比

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當前ART的醫療實踐

　　不同國家每一年所施行的ART手術數量有顯著不同。日本(170)、意大利(242)和美國(253)的生殖專家每 人每年施行的ART手術數量較低。其次是西班牙(341)，法國(353)，德國(462)和英國(492)。中國生殖專家則較高(894)。圖2列出了 根據不同年齡組劃分的ART比例。在中國較高比例(53%)ART手術的對象為35歲以下婦女。而在西班牙只有16%的35歲以下女性進行了ART手術。 在所有國家，大多數患者采用了1-3個周期的ART療程，不過隨著患者年齡增高，她們所采用的周期數也輕微上升(表4)。

圖2.各國生殖專家所報告的不同年齡組患者比例

表4.各國患者接受不同ART周期數的比例(按年齡組劃分)

　 　調查受訪者報告了在他們患者中接受ICSI，新鮮胚胎移植及供體胚胎ART的百分比(表5)。ICSI在西班牙、意大利、德國、法國和美國較常見，在這 些國家55-89%的周期中都使用ICSI。在英國、中國和日本ICSI的使用率稍低(35-56%ART周期)。除了意大利，所有其它國家都顯示隨著患 者年齡增加其使用ICSI的頻率也有所增加。新鮮胚胎移植方式主要被法國、德國和意大利的生殖專家所使用(65到94%的ART周期)。在這些國家，隨著 患者年齡的增加，使用新鮮胚胎的機率也在上升。對于西班牙、英國和美國的生殖專家而言，不同年齡組之間使用新鮮胚胎移植的比例沒有明顯差別。在西班牙新鮮 胚胎的使用率在68-75%之間波動，在英國此值為72-83%，在美國各年齡組該值介于67-73%。在中國則呈相反趨勢：隨著患者年齡增加，使用新鮮 胚胎移植的比例在下降。在中國，35歲以下年齡組有58%患者使用新鮮胚胎移植，而42歲以上者使用新鮮胚胎的比例下降為38%。日本的生殖專家較少使用 新鮮胚胎，只有36- 46%的患者采用新鮮胚胎，而且此值在不同患者年齡組間變化不大。在法國、意大利和日本使用供卵的ART周期非常少，僅有≤18%。而德國根本沒有供卵 ART，因為在德國這樣的行為是非法的。在中國的調查參與者在10-20%的ART周期中使用了供卵。美國和英國的生殖專家也報告了類似的供卵使用 率：35歲以下者為7-9%，42歲以上者在美國和英國使用供卵的比例分別為45%和46%。西班牙的生殖專家使用供卵的比例較高：35歲以下者為11%，42歲以上者為58%。

　　

表5.不同年齡組的患者所采用不同ART療法的百分比

　　患者每個ART周期移植的胚胎數被歸類為單胚胎移植(SET)、雙胚胎移植(DET)和2個以上胚胎移植(>DET)。隨著患者年齡的增加，移植的胚胎數量也會增加(表6)。在所有國家，大多數35歲以下患者采用SET或者DET移植。在42歲以上患者中，41%的美國患者采用>DET，30%的意大利患者采用>DET，17-18%的法國、德國和英國患者采用>DET。在中國、西班牙和日本，只有9%以下的42歲以上患者采用> DET。

表6.采用單胚胎(SET)、雙胚胎(DET)和多胚胎(>DET)移植的患者百分比(按年齡組劃分)

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ART療程結果

　　在所有國家，4個用于分析ART周期結果的指標(包括有可 移植胚胎的百分比、移植率、PR和LBR)都隨著年齡的增加而下降(圖3、4、5和6)。在所有國家，擁有可移植胚胎的患者百分比都是類似的：35歲以下 者的平均值為85%，42歲以上者為51%(圖3)。對于35歲以下患者而言，中國的生殖專家報告了較高的移植率(54%)，而意大利和法國的生殖專家則 報告了較低的移植率(分別為33%和35%，圖4)。對于42歲以上患者而言，移植率從意大利的9%、西班牙的25%增加到中國的27%。在35歲以下患 者中，PR率從法國的33%增加到中國的53%和美國的54%(圖5)。在大于42歲的患者中，PR率從法國和日本的9%增加到西班牙的26%。法國的生 殖專家報告了35歲以下年齡組中較低的LBR率(27%，圖6)。中國和美國的生殖專家報告的該年齡組的LBR率分別為地方47%和48%。對于42歲以 上年齡組，LBR率從日本、法國和德國的4-6%，增加到西班牙患者的19%及中國的21%。

　　圖3.各國患者接受ART治療后產生可移植胚胎的百分比(按年齡分組)。結果以柱狀簇圖形式展現。從左至右分別為法國、德國、意大利、西班牙、英國、美國、中國和日本。每個國家的數據包括4個年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

　　圖4.各國患者在接受ART治療后的胚胎植入率(按年齡分組)。結果以柱狀簇圖形式展現。從左至右分別為法國、德國、意大利、西班牙、英國、美國、中國和日本。每個國家的數據包括4個年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

　　圖5.各國患者在接受ART治療后的懷孕率(按年齡分組)。結果以柱狀簇圖形式展現。從左至右分別為法國、德國、意大利、西班牙、英國、美國、中國和日本。每個國家的數據包括4個年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

　　圖6.各國患者接受ART治療后的活胎出生率(按年齡分組)。結果以柱狀簇圖形式展現。從左至右分別為法國、德國、意大利、西班牙、英國、美國、中國和日本。每個國家的數據包括4個年齡組，從左至右分別為35歲以下、35至39歲、40至42歲、42歲以上。

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生殖療法的重要改進

　　調查參與者列舉了他們認為在過去30年里生殖治療領域的較大進步。在不同國家，不同的相對排名有所區別。然而，在 所有國家中較經常被引用的改進包括ICSI(14%的日本受訪者至83%的法國受訪者)，可以冷凍配子和胚胎的玻璃化冷凍(16%的中國受訪者至 66%的西班牙受訪者)，激素類藥物和療法的改善(18%的中國受訪者至39%的德國受訪者)、培養胚胎至囊胚期的能力(15%的日本受訪者至41%的英 國受訪者)(圖7)。只有三個國家的生殖專家提出PGD是一項主要改進：美國(43%)，西班牙(26%)，和中國(34%)。而在所有國家的生殖專家 中，ART發展本身(22%的日本受訪者至40%的中國受訪者)和SET(14%的日本受訪者)則較少被提到。

　　圖7.各國生殖專家認為在生殖治療領域過去30年所取得的較大突破。每個國家的數據表示該國生殖專家選擇某項進展的百分比。由于每個生殖專家都可以選擇多于一個重大進展，因此每個國家的百分比總和有可能大于100%。從上至下分別為日本、中國、美國、英國、西班牙、意大利、德國和法國。淺藍色表示ICSI，橙色表示玻璃化冷凍，深灰色表示囊胚培養，黃色表示荷爾蒙療法，深藍色表示PGD，綠色表示ART，淺灰色表示單胚胎移植(SET)。

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未滿足的需求和預期的生殖治療進展

　　生殖專家列舉了那些有生育困難而采用生殖治療的患者目前仍 未被滿足的需求。在更主要的未滿足需求中，更好的保險覆蓋率是除了法國以外所有其它國家的生殖專家普遍反映的一個問題：從17%的意大利受訪者至67%的 美國受訪者(圖8)。此外，除中國外所有其它國家都認為有待改善的移植率無法滿足患者的需求(8%的日本受訪者至39%的意大利和西班牙受訪者)。供卵在 4個國家被認為是主要的未滿足需求：中國(26%)，法國(48%)，德國(18%)和意大利(17%)。通過冷凍提高保存卵子、胚胎和精子的能力在中國 (12%)和法國(21%)的生殖專家中被列為主要的未滿足需求。而改進對胚胎質量和存活率的評估能力也被德國(12%)，西班牙(18%)和美國 (20%)的生殖專家列為主要的未滿足需求。其它未滿足需求包括中國專家提出的生殖診所覆蓋率(14%)和代孕(12%)、日本專家提出的對生育問題的認 識和相關資訊(8%)及基因檢測(6%)。

　　圖8. ART領域當前較重要的未滿足需求。圖中列出了5個較常被生殖專家表述的未滿足需求。每個國家的數據表示該國生殖專家選擇某項未滿足需求的百分比。由于每個生殖專家都可以選擇多于一個未滿足需求，因此每個國家的百分比總和有可能大于100%。從上至下分別為日本、中國、美國、英國、西班牙、意大利、德國和法國。淺藍色表示財務(保險)覆蓋率，橙色表示提高移植率，灰色表示供卵，黃色表示胚胎質量監測，深藍色表示改善的冷凍。

　　對于該領域未來將出現的能改變整個行業的重大進步，生殖專家較頻繁列舉了以下幾點：通過成像及代謝組學改善胚胎選擇過程、更多使用PGD和PGS、及提高移植率的相關治療方法的發展(圖9)。此外，來自5個國家的生殖專家：中國(16%)，法國(45%)，日本(12%)，英國(21%)，以及美國(16%)提到了通過配子冷凍的改善進一步保存生殖能力。其他被較少量受訪者提到的預期進步包括更好的激素治療(10%的中國受訪者)，更好地了解子宮作用(24%的法國和西班牙受訪者)，高齡患者生育率的提高(23%的日本受訪者)，通過基因修飾改進胚胎質量(10%的中國受訪者)，以及利用干細胞或體細胞來生成配子(11%的日本受訪者)。

　　　　圖9. 未來ART領域較有希望改變整個行業的重大進展。每個國家的數據表示該國生殖專家選擇某項重大進展的百分比。由于每個生殖專家都可以選擇多于一個重大進 展，因此每個國家的百分比總和有可能大于100%。從上至下分別為日本、中國、美國、英國、西班牙、意大利、德國和法國。淺藍色表示通過成像及代謝組學改 善胚胎選擇過程，橙色表示PGD/PGS，灰色表示提高移植率，黃色表示改進的冷凍。

　　

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討論

　　這份涉及8國生殖專家的調查有幾個關鍵發現。在這份調查報告、年度CDC ART登記報告及ESHRE ART報告中都有以下共識：希望接受生殖治療的不孕不育癥患者數量正在增加，而且隨著老齡化的加重，患者數量預期仍會增加[ 15，16 ]。除中國的生殖專家認為導致不孕的主要原因是輸卵管因素外，其它國家導致不孕的原因似乎是普遍的(輸卵管因素在其它國家只排在第五位)。正如預期的那 樣，ART效果隨著患者年齡的增加而下降。對于高齡患者而言，發展有助于保護或恢復她們生殖能力的是一個強烈的未滿足需求。高昂的費用以及沒有對于 IVF治療的保險補償變成了限制患者接受生殖治療的重要障礙。

　　在西班牙、美國和中國ART的妊娠率較高。這些國家也認為PGD/PGS 是過去一年較重要的生殖改進，這也可以解釋為何這些國家有更好的治療結果。然而，還有許多在其他維度上對生殖治療的結果有影響的因素也值得考慮。因 此，在西班牙、美國和中國所取得的較高妊娠率不能僅通過PGD / PGS的使用來解釋。移植胚胎數、使用新鮮或冷凍胚胎、以及在當前調查中不涉及的環境和心理因素也有可能對治療的結果產生影響。生殖專家列出的更主要未滿 足需求為對IVF治療費用的(保險)覆蓋。生殖治療是一個非常專業的領域，因此費用高昂，也說明這一未滿足需求很難被滿足。因為除了法國以外，在參與調查 的其它國家ART療程都不能被(保險)全額覆蓋，這也決定了只有那些診所的管理層才可以將治療費用降低。

　　對于未來的發展，生殖專家認為改良的胚胎選擇和植入率有望改變生殖治療領域。目前看用以產生卵子的激素治療已經沒有多少改善的余地，而目前有幾個可產生胚胎，包括IVF、ICSI，IMSI及供卵。隨著胚胎發育的延時監測與PGD / PGS程序的發展，胚胎選擇成為生殖治療領域較新的發展之一。然而，這些程序目前只在少數幾個國家使用，而且在大多數國家引起了一些道德討論。影響胚胎植 入率的因素還未被很好地理解，特別是目前仍未弄清楚為何好的胚胎也會移植不成功。最終，該調查并沒有嘗試尋找導致不孕的原因，以便從減輕不孕導致的后果轉 向預防和治療不孕癥。

　　本調查結果與較近發布的CDC ART國家總結報告的結果一致，并且擴大了CDC結果的適用范圍[ 16 ]。CDC的報告是基于456個美國國內生育診所的，而本調查報告僅包括91個美國診所[ 16